利用可见光进行神经成像：内在信号

神经成像（或称神经影像）技术的最新进展可能会为更好地治疗帕金森病等神经系统疾病以及计算机-大脑接口等领域的下一代应用铺平道路。本征信号光学记录（ORIS）是一种相对较新的神经成像技术，它可以利用大脑皮层反射的可见光对大脑功能进行高空间分辨率和时间分辨率成像。威尔康奈尔医学院的科学家们利用这项强大的技术，使用标准的 LED、光纤和 CCD 相机传感器对动物和人类患者进行了先进的癫痫研究。 他们的工作为大幅改进目前的临床神经传感平台提供了可能。

1. 什么是脑电图（EEG）？
绘制大脑表面神经活动图的最常用方法之一是通过放置在头皮上的金属表面电极阵列测量局部电场电位的变化。这种技术被称为脑电图（EEG）。

当大脑中的神经元发射时，神经元内通常会产生相关的离子流，从而导致局部电场的波动。对于大脑中的单个神经元发射而言，局部场电位（或 LFP）的变化并不显著，不足以被 EEG 阵列检测到。但是，如果大量神经元同步发射，就会导致局部场电位发生很大变化，头皮上的电极就能测量到。神经活动导致的 LFP 变化会被记录到每个电极上，通常会以一系列看似 "斜线 "或 "脑电波 "的形式显示出来。

神经成像的临床方法包括使用脑电图表面电极检测神经元发射引起的局部电场变化。图片：Chris Hope

2. 什么是脑电图（ECoG）？
脑电图阵列是目前诊断和研究癫痫等神经系统疾病的标准之一。然而，目前的临床硬件本身在图像的空间分辨率方面受到很大限制，因为大脑皮层和电极之间的脑液、骨骼和组织会导致脑电信号分散。另一方面，脑电图测量的微创性使其非常适合于对患者进行长期研究，在这种情况下，较低的空间分辨率是可以接受的。因此，临床医生在进行更具侵入性或更复杂的研究之前，通常会使用脑电图来大致了解局部神经活动对癫痫等疾病的反应。

对于不可避免要进行侵入性神经手术的病例，可以使用皮质电图或心电图来实现更高的保真度和空间分辨率。 心电图使用与脑电图相同的工作原理，但将表面电极直接置于皮层表面。 需要长期心电图监测的患者可能需要接受手术，即通过手术切除头骨顶部，将电极阵列植入脑组织顶部，最后在传感器顶部更换头骨。

3. 常见临床神经成像技术的局限性
虽然植入式心电传感器能够对卧床患者进行长时间的连续测量，但目前临床心电传感器的成像分辨率有限，约为 1 厘米 x 1 厘米。 进行脑部切除术的外科医生的目标是完全切除能够治疗患者症状的最少脑组织，因此一厘米的不确定性可能意味着漏切除有问题的组织而需要进行额外手术，或者切除健康的脑组织而导致脑功能受损。

虽然有许多其他方法可以绘制神经活动的高空间分辨率地图，如功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）和自体放射成像，但这些技术大多要求患者完全静止，在某些情况下还需要使用可能有害的染料。 对于准备接受手术的癫痫患者来说，为了正确确定切除的目标区域，需要在几天到几周的时间内对神经活动进行长期监测，因此排除了这些技术。

考虑到所有这些因素，目前仍没有一种临床解决方案，可对非卧床患者进行高分辨率的高度连续、长期神经成像，但使用光电传感器的新技术和成像技术可能会为改进 EEG 和 ECoG 阵列的替代方法铺平道路。

4. 利用可见光进行高分辨率神经成像
30 多年前，科学家们首次展示了利用可见光测量大脑功能的能力。 这种技术通常被称为光学成像或内在信号光学记录（ORIS），它测量的是暴露在动物皮层上的反射光。 根据所使用的光波长，ORIS 可以检测到反射光中的特定神经活动和功能。对光反射率的测量并不像脑电图或心电图阵列那样直接测量神经电活动或大脑功能。相反，组织反射率的变化是由血流、电活动或新陈代谢活动引起的。

康奈尔威尔医学院（Cornell Weill Medical College）的科学家在 2006 年发表的一篇论文中展示了利用 ORIS 技术检测和定位大脑癫痫发作活动的能力。科学家们利用大脑皮层反射的光线实时绘制出了高分辨率的二维大脑血流图，进而揭示了大脑表面癫痫发作活动的位置。为此，窄波长 LED 光通过光纤进入大脑皮层，反射光被安装在裸露大脑上的 CCD 或 CMOS 相机传感器捕捉。利用这项技术，科学家们能够对大鼠和人类患者大脑中的血流进行定位（并间接测量与癫痫有关的神经活动），分辨率可达 100 微米 x 100 微米。

对内在信号的光学记录可生成高分辨率的大脑血流图。这样就能准确检测癫痫发作。图片由 Ma 等人提供。

5. 将血流与癫痫发作联系起来
癫痫发作时，受影响区域的神经活动会进入一个不受调节的正反馈回路，进而引发邻近神经元的相同行为。病灶性癫痫发作的分类是，发作活动起源于特定区域（称为病灶），然后扩散到周围组织。发作病灶是严重癫痫患者手术切除的典型目标。然而，难以精确确定病灶位置是阻碍癫痫手术治疗取得成功的主要挑战。

使用 ORIS 对癫痫活动进行神经成像依赖于大脑中的脑血流行为。在正常情况下，人体的血管系统向大脑供血，由于神经活动和脑组织的某些新陈代谢反应而产生低频正弦振荡。然而，在癫痫发作时，夸张的神经活动会导致脑部受影响区域充血，ORIS 测量记录到的反射率急剧下降，这是由于血液中的血红蛋白吸收了光。ORIS 测量对用于照射组织的光波长很敏感。因此，除总血量外，还可使用不同波长的光来确定血液含氧量等参数。

6. 替代心电图的植入式设备
利用 ORIS，可以定位动物和人类患者的癫痫病灶，精确度约为 100 微米。 这比精确度为 1 厘米的脑电图和心电图提高了 1000 多倍。 遗憾的是，这些实验中的动物和病人都是在手术暴露大脑的情况下，在镇静状态下进行短时间观察的。 与 fMRI 或自动放射成像技术一样，标准 ORIS 测量装置也需要固定的病人。这使得它们不适合需要对病人进行长时间连续测量的临床应用。


能够进行 ORIS 测量的植入式设备。可实现长期连续的临床高分辨率神经成像测量

为了使 ORIS 这样的技术在诊断癫痫患者和神经外科候选者时能与心电图相媲美，必须有一个能进行高分辨率光学测量的植入式传感器。 在另一篇文章中，我们将讨论开发植入式光学传感技术的研究工作，这些技术可能会使下一代神经成像医疗传感器成为可能。

参考资料

1. How does ORIS detects localized epileptic seizure activity. Molecular Neurobiology volume 33, pages181–197 (2006) External Link.
2. EEG cap image by Chris Hope (https://www.flickr.com/photos/tim_uk/8135755109/). Image used under CC 2.0 License
3. Schematic image of ORIS setup – altered and taken from: Ma, Ying, et al. “Wide-field optical mapping of neural activity and brain haemodynamics: considerations and novel approaches.” Phil. Trans. R. Soc. B 371.1705 (2016): 20150360.  Image used under CC 4.0 License.
4. Grinvald, Amiram, et al. “Functional architecture of cortex revealed by optical imaging of intrinsic signals.” Nature, 324.6095 (1986): 361-364.
5. Suh, Minah, et al. “Neurovascular coupling and oximetry during epileptic events.” Molecular Neurobiology, 33.3 (2006): 181-197.